珠海久银那路新博士：医保谈判从53680元压价到33000元的诺西那生钠到底是什么药？

珠海久银那路新博士：医保谈判从53680元压价到33000元的诺西那生钠到底是什么药？

——从上游产业链发展看小核酸药物生产成本变化

近日，国家医保局组织了2021年度医保药品目录调整谈判，这次谈判的药品既有肿瘤、慢病、抗感染、罕见病、妇女儿童等用药，很多创新药都纳入了此次谈判。特别是治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的高价药诺西那生钠名列其中，该药进入医保目录名单，意味着这款在国内上市近三年的高价药业将迎来降价。

从上游产业链发展看小核酸药物生产成本变化

这轮激动人心的谈判后，诺西那生成为首个进入集采的小核酸药物，这是一个元年的信号。除了造福患者家庭以外，也预示着可能开启的核酸药物新时代。

首先，进口小核酸药物以集采谈判的方式进入大众视野，有了明确的医保支付，也是国家倡导国内小核酸药物企业追赶国际新技术的信号。其次，助推中国核酸药物发展比肩国际，除了需要依赖国内核酸药物企业发展之外，还需要有强大的核酸药物上游产业链支持。（就像苹果推动电子加工产业链，特斯拉推动新能源产业链一样）。

诺西那生等进口核酸药物，以及其他基因治疗，细胞治疗的生产成本远远高于传统小分子药物。这些新技术药物的生产成本占了市场定价相当可观的比例。其上游产业链发展与药物生产成本和最终定价密切相关。诺西那生是化学修饰全合成小核酸药物，对比2016年国外上市之初的12万美元/支，其最终3.3万元/支的集采定价，在国外上市之初是无法覆盖生产成本的。这种定价只有依托国内强大上游产业链发展才能实现，并进一步助推核酸药物，生物新技术药物上游产业链发展。

诺西那生钠注射液（Nusinersen，商品名Spinraza）在美国上市之初的治疗费用定价为12.5万美元/支，首年需要注射6次，首年总治疗费用约75万美元，第二年的费用降低一半至37.5万美元。近日，医保局经过两轮谈判，8次压价，将该药物从企业第一轮53680元/支的报价一路压到33000元/支，最终成功纳入国家医保目录。

表：诺西那生历时一个半小时的医保谈判过程：

诺西那生钠注射液是由渤健公司(Biogen)研发的针对罕见病“脊髓性肌肉萎缩症”(SMA)治疗药物，于2016年12月23日首次在美国获批。 2019年4月28日，诺西那生钠注射液在中国上市，并成为中国首个能治疗SMA的药物，国内上市之初定价69.97万元/支。

小贴士：

诺西那生钠注射液是由渤健公司(Biogen)研发的针对罕见病“脊髓性肌肉萎缩症”(SMA)治疗药物，于2016年12月23日首次在美国获批。 2019年4月28日，诺西那生钠注射液在中国上市，并成为中国首个能治疗SMA的药物，国内上市之初定价69.97万元/支。脊髓性肌肉萎缩症(SMA)和渐冻症（学名为肌萎缩侧索硬化ALS）是非常类似的疾病，ALS与SMA都属于运动神经元疾病。二者明显区别是ALS发病年龄在30-60岁之间，而SMA患者发病时间较早，常发生在婴幼儿群体。

诺西那生是一种反义寡核酸药物(ASO)也是第一款获批国内上市的小核酸药物 。小核酸药物主要包括：反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）和小干扰核糖核酸（small interfering RNA，siRNA）两者从化学合成策略，制备纯化方法较为相似。细胞内作用靶点也较为类似，属于mRNA的转录后水平基因沉默，二者统称为小核酸药物。

诺西那生是由18个核苷组成的小核酸药物（图1），即使抛开“研发成本”不谈，这个药物的“生产成本”也是非常高的。这类小核酸药物从合成制备，到分离纯化一系列生产成本均远远高于传统小分子药物。这些因素进一步催生了药物上市之初的高昂定价。目前，经过医保局多轮谈判最终年治疗费用仍然近20万元，但其扣除昂贵的生产成本后，利润会被压缩很多。这也是医保局谈判时出现令人窒息的压价还价场面的原因之一。

核酸药物，细胞疗法，基因治疗等新技术领域药物高昂的价格除了研发费用外，上游工业生产成本也是其定价的重要考量因素。除了医保局以高超的谈判技巧强势介入之外，近几年中国强大的制药工业上游产业链发展，促使核酸类药物生产成本大幅度降低，也为其降价提供了重要保证。

图1：诺西那生结构，是由18个核苷碱基首尾相连组成的小核酸药物

如图1所示，诺西那生是由18个人工化学修饰核苷通过磷酸二酯键连接而成的寡聚核苷酸。结构中每个核苷酸糖环都进行了化学修饰，磷酸也进行了硫代修饰用硫原子替换了一个氧原子，以提高该药物在体内的稳定性。这种大幅度化学修饰使其生产不可能通过廉价的生物酶合成法方获得，只能在合成仪器中通过连续17个循环的化学手段，逐一连接18个核苷原料，生产成本大幅度提高。

诺西那生使用的核苷初级单体原料，既不是构成天然DNA的单体也不是RNA的单体，而是糖环2‘位的甲氧乙基修饰核苷原料。

诺西那生的四个核苷单体原料

反义核酸药物(ASO)与siRNA药物核苷原料的化学修饰包括：2‘位甲氧基修饰，2‘位甲氧乙基修饰，2‘位氟代修饰，异核苷修饰，锁核苷修饰等多种结构修饰手段(图2)，这些初级原料均较为昂贵。据业内人士透露，伴随2019年前后国外多款siRNA类小核酸药物上市，国外机构放出数亿元的原料订单，在国内采购小核酸药物生产所需的化学修核苷基础原料。

图2：小核酸药物使用的多种化学修核苷基础原料结构

2021年10月27日，拓新药业（301089.SZ）作为核苷基础原料供应商，登陆创业板上市。受到11月4日默沙东的口服核苷类新冠治疗药物Molnupiravir利好消息的影响（拓新是核苷类抗病毒药物原料重要供应商）在11月5日，该公司股价突然涨停，最后三个交易日连续涨停，拓新医药股价最高达到120.03元。目前有所回落，但其股票市盈率仍高于其他非核苷类原料药供应企业。排除默沙东的影响之外，拓新药业作为有潜力的小核酸药物的基础核苷原料供应商，这一因素对投资者决策的影响也需要考虑进去。（早在12月3日拓新药业在投资者互动平台表示，莫那比拉韦Molnupiravir生产工艺采用尿苷作为原料，公司未与国外药企签订供应合同。）

核苷基础原料用于生产小核酸药物之前，还需要进一步化学方法添加保护基团，并制备成“核苷亚膦酰胺(图3)”，核苷亚膦酰胺才是小核酸药物生产的直接原料。上海兆维(Hongene Biotech)的核心业务之一就是小核酸药物原料“核苷亚膦酰胺”的生产，是全球小核酸药物生产原料“核苷亚膦酰胺”的重要供应商。全球小核酸药物目前的迅猛增长，使得上海兆维备受关注，高速成长。

图3：化学修饰小核酸药物直接原料——核苷亚膦酰胺结构

图4：以核苷亚磷酰胺为原料合成小核酸药物合成流程

诺西那生以核苷亚磷酰胺为原料，通过固相合成法(图4)经过17个循环将原料逐一连接，形成18个碱基的诺西那生寡核苷酸。这一过程总收率并不是很高，同时也会产生大量的副产物和杂质。由于副产物和杂质的存在，即使完成诺西那生寡核苷酸链的合成仍旧不能作为药物直接使用，需要通过工业化的反相HPLC液相色谱系统对产品进行分离纯化(图5)，分离纯化所使用的流动相和固相填料依然价格不菲。由于分离小核酸产物并不容易，美国目前上市小核酸药物要求的药物纯度是：“小核酸纯度大于80% “。这和传统小分子化药近乎100% 的高纯度要求相差甚远，足以说明ASO/siRNA小核酸药物在生产分离纯化过程中的困难。

图5：ASO /siRNA小核酸药物化学制备过程

小核酸药物生产制备流程中色谱分离需要用到工业级大型HPLC设备，分离色谱柱和反相固相填料，这一领域经过多年的发展国内众多企业已经打破了国外公司的垄断，将成本大幅度降低。色谱分离设备在小分子药物，大分子抗体药物分离纯化领域均有重要应用，但小核酸药物由于其自身结构和制备特点，对色谱分离纯化的要求更高。

2021年6月23日，纳微科技(688690.SH)科创板发行上市，其主营业务就是色谱分离设备使用的固相纳米填料。纳微科技上市首日即暴涨，随后回调，目前仍在高位徘徊，这和新技术生物制药领域对色谱分离的需求日渐增长密不可分。

根据Markets and Markets 2018年数据统计，色谱填料行业2018年全球市场规模为19.8亿美元，预计2019-2024年的年均复合增长率为7.2%，2024年全球市场规模将达到29.9亿美元。但随着2019年前后核酸药物的飞速发展，以及疫情后生物医药领域的投入增加，色谱分离的市场前景已经明显突破之前的预期。

2021年11月15日，另一家色谱行业国内著名企业，苏州赛分科技股份有限公司宣布完成超5亿元人民币D轮融资。

赛分科技是专注色谱分离技术近20年的企业，赛分科技的色谱柱分离产品，广泛应用于抗体、ADC、各种蛋白、胰岛素、疫苗等生物样品的分析和纯化，近期也推出了新冠疫苗、mRNA核酸药物分离纯化产品，为生物制药企业提供分析色谱和工业纯化整体解决方案。

除了本文介绍的以上企业之外，国内还有众多优秀的生物制药领域的上游企业和上述行业的竞争企业。他们在制药新技术工业化上做着不懈的努力，助推生物新技术以更有竞争力的价格实现产业化生产。正是由于这些优秀中国企业的成长，使得原本昂贵、被欧美企业技术垄断的新技术生物医药产品的生产成本大幅下降。这也为医保谈判提供能更多的议价空间。以每支3.3万元人民币价格纳入医保目录的诺西那生，2016年在美国上市之初定价12.5万美元/支，在当时3.3万元人民币大概率是不够覆盖生产成本的。

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关键词： 诺西 33000元 压价